Eine Freundesgruppe direkt in der Midlife-Crisis will aus ihrem Trott ausbrechen und noch mal was anderes machen wollen – allen voran Doug (Jack Black) und Griff (Paul Rudd). So beschließen sie zusammen den wilden Plan, ein Remake ihres Lieblingsfilms aus ihrer Jugend zu drehen: „Anaconda“. Und weil es sie nach Abenteuer giert, soll das natürlich am authentischen Schauplatz mitten im Regenwald passieren. Tief im Amazonas angekommen, müssen sie aber – wie soll es auch anders sein – schnell um ihr Leben kämpfen. Denn nicht nur der Dschungel mit seinen Bewohnern selbst erweist sich als unerbittlicher Widersacher, sondern es treiben auch gefährliche Kriminelle hier ihr Unwesen. Natürlich gibt es auch die titelgebende Riesenschlange außerdem wirklich und verwandelt das kleine Abenteuer nun endgültig in ein gefährliches Spiel um Leben und Tod, bei dem es schnell nicht mehr nur um ein verrücktes Filmprojekt von Freunden geht.